Таргетные антитела

Таргетные антитела — это белки, вырабатываемые иммунной системой, которые можно настроить для воздействия на определенные маркеры (известные как антигены) на раковых клетках, чтобы разрушить раковую активность, особенно неограниченный рост. Конъюгаты антитело-лекарство (ADC) содержат противораковые препараты, которые они могут доставлять к опухолям. Биспецифические антитела, взаимодействующие с Т-клетками (BiTE), связывают как раковые клетки, так и Т-клетки, чтобы помочь иммунной системе реагировать более быстро и эффективно. Целевые антитела, находящиеся на стадии оценки в клинических исследованиях колоректального рака, включают:

Ангиопоэтин: этот путь может способствовать росту кровеносных сосудов в опухолях.

DLL/Notch: путь, который может способствовать росту клеток.

EGFR: путь, который контролирует рост клеток и часто мутирует при раке.

HER2: путь, который контролирует рост клеток и обычно сверхэкспрессируется при раке и связан с метастазированием.

TROP2: белок, который обычно сверхэкспрессируется при раке и, по-видимому, способствует самообновлению, пролиферации, инвазии и выживанию раковых клеток.

VEGF/VEGF-R: путь, который может способствовать образованию кровеносных сосудов в опухолях.

Адаптивная клеточная терапия

Адоптивная клеточная терапия берет собственные иммунные клетки пациента, расширяет или иным образом модифицирует их, а затем повторно вводит ихпациенту, где они могут искать и уничтожать раковые клетки. При CAR-Т-клеточной терапии Т-клетки модифицируются и оснащаются химернымиантигенными рецепторами (CAR), которые обеспечивают превосходнуюпротивораковую активность. Естественные клетки-киллеры (NK) и лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (TIL), также могут быть усилены и повторно введеныпациентам. Цели клеточной иммунотерапии, находящиеся на стадии оценки вклинических исследованиях колоректального рака, включают:

СЕА: белок, участвующий в клеточной адгезии, обычно вырабатываемый только до рождения; часто аномально экспрессируется при раке и может способствовать метастазированию.

Иммуномодуляторы

Иммуномодуляторы манипулируют «тормозами» и «педалями газа» иммунной системы. Ингибиторы контрольных точек нацелены на молекулы иммунных клеток, чтобы высвободить новые или усилить существующие иммунные реакции против рака. Цитокины регулируют созревание, рост и чувствительность иммунных клеток. Адъюванты могут стимулировать пути обеспечения более длительной защиты или выработки большего количества антител. Цели иммуномодуляторов, находящиеся на стадии оценки в клинических исследованиях колоректального рака, включают:

CD40: активация этого костимулирующего пути может дать толчок адаптивному иммунному ответу.

CD73 или A2AR: блокирование этих путей может помочь предотвратить выработку иммуносупрессивного аденозина.

CD137 (также известный как 4-1BB): активация этого костимулирующего пути может способствовать росту, выживанию и активности Т-клеток, борющихся с раком.

CSF1/CSF1R: блокирование этого пути может помочь перепрограммировать макрофаги, поддерживающие рак.

CTLA-4: блокирование этого пути может способствовать расширению и диверсификации Т-клеток, борющихся с раком.

GITR: активация этого пути может помочь предотвратить иммуносупрессию и повысить выживаемость Т-клеток, борющихся с раком.

ICOS: активация этого костимулирующего пути на Т-клетках может помочь усилить иммунный ответ против рака.

IDO: блокирование активности этого фермента может помочь предотвратить подавление Т-клеток, борющихся с раком.

IL-2/IL-2R: активация этого цитокинового пути может способствовать росту и расширению Т-клеток, борющихся с раком.

LAG3: блокирование этого пути может помочь предотвратить подавление Т-клеток, борющихся с раком.

OX40: активация этого костимулирующего пути может способствовать выживанию Т-клеток после активации.

PD-1/PD-L1: блокирование этого пути может помочь предотвратить «истощение» Т-клеток, борющихся с раком, и восстановить активность уже истощенных Т-клеток.

STAT3: активация этого внутриклеточного сигнального белка может помочь стимулировать адаптивные иммунные реакции.

Toll-подобные рецепторы (TLR): активация этих врожденных иммунных рецепторов может помочь стимулировать вакциноподобные реакции против опухолей.

Факторы риска

Колоректальный рак, относящийся как к раку толстой кишки, так и к раку прямой кишки, начинается в слизистой оболочке толстой или прямой кишки и имеет способность распространяться на другие системы органов и лимфатические узлы. Более 95% случаев колоректального рака представляют собой аденокарциномы, тип опухоли, которая возникает в продуцирующих слизь железах толстой или прямой кишки. Недавно была признана роль синдрома Линча — наследственного генетического заболевания — в развитии колоректального рака.

Ситуация в мире

Колоректальный рак является третьим по распространенности типом рака в США и вторым по смертности. Ежегодно во всем мире диагностируется около 1,8 миллиона случаев колоректального рака, а также более 900 000 случаев смерти, вызванных этим заболеванием. По оценкам, в 2023 году только в Соединенных Штатах будет диагностировано 150 000 новых случаев колоректального рака и 53 000 смертей, связанных с колоректальным раком.

Хотя общий уровень смертности и заболеваемости как среди мужчин, так и среди женщин снизился за последние два десятилетия – в основном благодаря скрининговым тестам, выявляющим пред- и ранние стадии заболевания, – недостаточное использование этих скрининговых тестов означает, что только 40% случаев колоректального рака диагностируются на ранних стадиях. стадия, когда выживаемость весьма благоприятна и составляет 90%. Таким образом, срочно необходимы новые методы лечения колоректального рака.

Ингибиторы контрольно-пропускных пунктов

01


Достарлимаб (Джемперли): ингибитор контрольных точек, нацеленный на путь PD-1/PD-L1; одобрен для подгрупп пациентов с распространенным колоректальным раком с дефицитом восстановления несоответствия ДНК (dMMR).

02


Ипилимумаб (Ервой®): ингибитор контрольных точек, воздействующий на путь CTLA-4; одобрен в комбинации с ниволумабом для пациентов с распространенным колоректальным раком с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H).

04


Пембролизумаб (Кейтруда®): ингибитор контрольных точек, нацеленный на путь PD-1/PD-L1; одобрен для подгрупп пациентов с распространенным колоректальным раком с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H), дефицитом репарации несоответствия ДНК (dMMR) или высокой мутационной нагрузкой опухоли (TMB-H), в том числе в качестве лечения первой линии.

03


Ниволумаб (Опдиво®): ингибитор контрольных точек, нацеленный на путь PD-1/PD-L1; одобрен для подгрупп пациентов с распространенным колоректальным раком с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H), в том числе в комбинации с ипилимумабом.

Многие иммунотерапевтические методы, показывающие многообещающие результаты в лечении других типов рака, проходят клинические испытания на колоректальный рак.