Таргетные антитела

Таргетные антитела — это белки, вырабатываемые иммунной системой, которые можно настроить для воздействия на определенные маркеры раковых клеток, чтобы разрушить раковую активность, особенно неограниченный рост. Конъюгаты антитело-лекарство (ADC) содержат противораковые препараты, которые они могут доставлять к опухолям. Биспецифические антитела, взаимодействующие с Т-клетками (BiTE), связывают как раковые клетки, так и Т-клетки, чтобы помочь иммунной системе реагировать более быстро и эффективно. Целевые антитела, находящиеся на стадии оценки в клинических исследованиях рака поджелудочной железы, включают:

EGFR: путь, который контролирует рост клеток и часто мутирует при раке.

HER2: путь, который контролирует рост клеток и обычно сверхэкспрессируется при раке и связан с метастазированием.

Мезотелин: белок, который обычно сверхэкспрессируется при раке и может способствовать метастазированию.

PDGFRα: поверхностный рецептор, который играет роль в стимуляции деления и роста клеток.

VEGF/VEGF-R: путь, который может способствовать образованию кровеносных сосудов в опухолях.

EpCAM: путь, контролирующий рост и адгезию клеток.

FGF/FGF-R: путь, который контролирует рост, гибель и миграцию клеток.

Нектин-4: путь, который контролирует рост и адгезию клеток.

VEGF/VEGF-R: путь, который может способствовать образованию кровеносных сосудов в опухолях.

Адаптивная клеточная терапия

Адоптивная клеточная терапия берет собственные иммунные клетки пациента, расширяет или иным образом модифицирует их, а затем повторно вводит их пациенту, где они могут искать и уничтожать раковые клетки. При CAR-Т-клеточной терапии Т-клетки модифицируются и оснащаются химерными антигенными рецепторами (CAR), которые обеспечивают превосходную противораковую активность. Естественные клетки-киллеры (NK) и инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL) также могут быть усилены и повторно введены пациентам. Цели клеточной иммунотерапии, находящиеся на стадии оценки в клинических исследованиях рака поджелудочной железы, включают:

СЕА: белок, участвующий в клеточной адгезии, обычно вырабатываемый только до рождения; часто аномально экспрессируется при раке и может способствовать метастазированию.

Антигены, связанные с вирусом Эпштейна-Барра (ЭБВ): чужеродные вирусные белки, экспрессируемые EBV-инфицированными раковыми клетками.

EGFR: путь, который контролирует рост клеток и часто мутирует при раке.

Мезотелин: белок, который обычно сверхэкспрессируется при раке и может способствовать метастазированию.

MUC1: белок, покрытый сахаром, который обычно сверхэкспрессируется при раке.

PSCA: поверхностный белок, который обнаруживается в нескольких типах клеток и часто сверхэкспрессируется раковыми клетками.

ROR1: фермент, который обычно вырабатывается только до рождения, но часто аномально экспрессируется при раке и может способствовать миграции раковых клеток, а также предотвращать гибель раковых клеток.

WT1: белок, который часто мутирует и аномально экспрессируется у пациентов с раком, особенно с опухолью Вильмса (WT).

Антигены MAGE: гены, которые производят эти белки, обычно отключены во взрослых клетках, но могут реактивироваться в раковых клетках, отмечая их как аномальные для иммунной системы.

Иммуномодуляторы

Иммуномодуляторы манипулируют «тормозами» и «педалями газа» иммунной системы. Ингибиторы контрольных точек нацелены на молекулы иммунных клеток, чтобы высвободить новые или усилить существующие иммунные реакции против рака. Цитокины регулируют созревание, рост и чувствительность иммунных клеток. Адъюванты могут стимулировать пути обеспечения более длительной защиты или выработки большего количества антител. Цели иммуномодуляторов, находящиеся на стадии оценки в клинических исследованиях рака мочевого пузыря, включают:

CD40: активация этого костимулирующего пути может дать толчок адаптивному иммунному ответу.

CD73 или A2AR: блокирование этих путей может помочь предотвратить выработку иммуносупрессивного аденозина.

CSF1/CSF1R: блокирование этого пути может помочь перепрограммировать макрофаги, поддерживающие рак.

CTLA-4: блокирование этого пути может способствовать расширению и диверсификации Т-клеток, борющихся с раком.

CXCR4: блокирование этого пути может способствовать миграции и привлечению иммунных клеток.

IDO: блокирование активности этого фермента может помочь предотвратить подавление Т-клеток, борющихся с раком.

IL-2/IL-2R: активация этого цитокинового пути может способствовать росту и расширению Т-клеток, борющихся с раком.

PD-1/PD-L1: блокирование этого пути может помочь предотвратить «истощение» Т-клеток, борющихся с раком, и восстановить активность уже истощенных Т-клеток.

STAT3: активация этого внутриклеточного сигнального белка может помочь стимулировать адаптивные иммунные реакции.

Toll-подобные рецепторы (TLR): активация этих врожденных иммунных рецепторов может помочь стимулировать вакциноподобные реакции против опухолей.

CD137 (также известный как 4-1BB): активация этого костимулирующего пути может способствовать росту, выживанию и активности Т-клеток, борющихся с раком.

CTLA-4: блокирование этого пути может способствовать расширению и диверсификации Т-клеток, борющихся с раком.

IL-2/IL-2R: активация этого цитокинового пути может способствовать росту и расширению Т-клеток, борющихся с раком.

IDO: блокирование активности этого фермента может помочь предотвратить подавление Т-клеток, борющихся с раком.

OX40: активация этого костимулирующего пути может способствовать выживанию Т-клеток после активации.

PD-1/PD-L1: блокирование этого пути может помочь предотвратить «истощение» Т-клеток, борющихся с раком, и восстановить активность уже истощенных Т-клеток.

Toll-подобные рецепторы (TLR): активация этих врожденных иммунных рецепторов может помочь стимулировать вакциноподобные реакции против опухолей.

Современные методы лечения

В настоящее время существует ограниченное количество эффективных методов лечения пациентов с запущенной стадией заболевания, которым не показано хирургическое вмешательство, а такой прогноз соответствует большинству диагнозов рака поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы значительно более устойчив к химиотерапии по сравнению с другими типами рака, что оставляет пациентам меньше возможностей для лечения заболевания на ранних стадиях.

Ситуация в мире

Рак поджелудочной железы является одним из самых смертоносных видов рака в мире и третьей по значимости причиной смертности от рака в Соединенных Штатах. Ежегодно примерно у 460 000 человек во всем мире (и 64 000 в США) диагностируется рак поджелудочной железы, который является причиной примерно 430 000 смертей во всем мире и 50 000 в США.

Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (ПДА) очень летальна; для всех стадий вместе взятые 1- и 5-летняя относительная выживаемость составляют 27% и 9% соответственно, что делает его единственным раком с общей 5-летней выживаемостью, выражающейся однозначными числами.